Описание действующего вещества Фенофибрат/ Fenofibratum.

Формула: C20H21ClO4, химическое название: 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты 1-метилэтиловый эфир.
Фармакологическая группа: метаболики/ гиполипидемические средства/ фибраты.
Фармакологическое действие: гиполипидемическое, антиагрегационное, урикозурическое.

Фармакологические свойства

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты. В процессе метаболизма из фенофибрата образуется фенофиброевая кислота (активный метаболит), которая активирует рецепторы PPAR-альфа (альфа-рецепторы, которые активируются пролифератором пероксисом) и усиливает липолиз и выведение из сыворотки крови атерогенных липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов путем уменьшения образования аполипопротеина CIII и активации липопротеинлипазы. Также при активации PPAR-альфа усиливается продукция аполипопротеинов AI и AII. В результате этих реакций происходит снижение уровня фракции липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности, к которым относится аполипопротеин В, и повышение уровня фракции липопротеидов высокой плотности, к которым относятся аполипопротеины АI и AII. Корректируя нарушения образования и катаболизма липопротеидов очень низкой плотности, фенофибрат увеличивает клиренс липопротеидов низкой плотности и снижает концентрацию небольшого размера и плотных частиц липопротеидов низкой плотности, увеличение которых наблюдается у больных с атерогенным фенотипом липидов (у пациентов с риском ишемической болезни сердца это являются частым нарушением).
В проведении клинических исследований отмечено, что использование фенофибрата уменьшает концентрацию триглицеридов на 40 – 55% и общего холестерина на 20 – 25% при увеличении содержания холестерина липопротеидов высокой плотности на 10 – 30%. У больных с гиперхолестеринемией, у которых концентрация холестерина липопротеидов низкой плотности снижалась на 20 – 35%, применение фенофибрата приводило к снижению соотношений: холестерин липопротеидов низкой плотности / холестерин липопротеидов высокой плотности, общий холестерин / холестерин липопротеидов высокой плотности, аполипопротеин В / аполипопротеин АI, которые являются показателями атерогенного риска.
Учитывая действие на триглицериды и концентрацию холестерина липопротеидов низкой плотности, использование фенофибрата эффективно у больных с гиперхолестеринемией, которая сопровождается и не сопровождается гипертриглицеридемией, в том числе вторичная гиперлипопротеинемия, включая вторичную гиперлипопротеинемию при сахарном диабете второго типа. Также фенофибрат снижает повышенную концентрацию мочевой кислоты (примерно на 25%) и фибриногена в сыворотке крови. При лечении фенофибратом уменьшаются и другие маркеры воспаления, например, С-реактивный белок. При продолжительном лечении фенофибрат уменьшает экстраваскулярные отложения холестерина (туберозные и сухожильные ксантомы). В исследованиях на животных и в ходе клинического исследования было показано, что фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, которая вызвана арахидоновой кислотой, аденозиндифосфатом, эпинефрином.
В клинических исследованиях сравнивали две разные формы фенофибрата — микронизированную и немикронизированную. При сравнении образцов крови здоровых людей при приеме внутрь этих двух форм установлено, что 67 мг микронизированной формы фенофибрата биоэквивалентно 100 мг немикронизированной формы фенофибрата.
При приеме внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В сыворотке крови определяется только фенофиброевая кислота, которая является основным активным метаболитом фенофибрата. Максимальная концентрация фенофиброевой кислоты достигается в течение 2 – 5 часов (в зависимости от лекарственной формы). Всасывание фенофибрата усиливается при одновременном приеме с пищей (максимальная концентрация в сыворотке крови и общее действие фенофибрата в виде наночастиц не зависят от времени приема пищи). С белками плазмы крови (альбумином) фенофиброевая кислота связывается примерно на 99%. Равновесная концентрация достигается в течение 7 дней. При длительном использовании концентрация препарата в сыворотке крови остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей больного. В метаболизме фенофибрата и фенофиброевой кислоты не участвует цитохром P450. Период полувыведения фенофиброевой кислоты составляет приблизительно 20 часов. Препарат выводится в виде фенофиброевой кислоты и ее глюкуронида преимущественно почками и кишечником. В течение 6 дней фенофибрат выводится почти полностью. Фенофибрат не кумулирует. Препарат не выводится при гемодиализе. Клиренс фенофиброевой кислоты при однократном приеме фенофибрата внутрь существенно не меняется в зависимости от возраста и составляет у больных 77 – 87 лет 1,2 л/ч, у молодых больных — 1,1 л/ч. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) экспозиция фенофиброевой кислоты возрастает в 2,7 раза, а при многократном приеме наблюдается кумуляция. При нарушении функционального состояния почек легкой и средней степени выраженности (при клиренсе креатинина 30 – 80 мл/мин) возрастает период полувыведения фенофиброевой кислоты.

Показания

Гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия изолированная или смешанная (дислипидемия тип IIа, IIb, III, IV, V) у больных, для которых диета или прочие немедикаментозные лечебные мероприятия (увеличение физической активности, снижение массы тела и другие) оказались неэффективными, в особенности при наличии связанных с дислипидемией факторов риска, таких как курение и артериальная гипертензия; вторичная гиперлипопротеинемия, когда гиперлипопротеинемия сохраняется при эффективной терапии основного заболевания (дислипидемия при сахарном диабете и другие).

Способ применения фенофибрата и дозы

Фенофибрат принимается внутрь, одновременно с приемом пищи (микронизированную форму можно принимать независимо от времени приема пищи), по 200 – 400 мг в сутки в 3 приема, микронизированные формы — 145 – 200 мг 1 раз в сутки.
Перед тем как приступить к терапии фенофибратом необходимо провести соответствующее лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при таких заболеваниях как гипотиреоз, неконтролируемый сахарный диабет второго типа, диспротеинемия, нефротический синдром, обструктивные заболевания печени, алкоголизм, последствия медикаментозного лечения.
При приеме фенофибрата возможно повышение активности трансаминаз печени. В основном такое повышение было незначительным, временным и бессимптомным. Во время лечения фенофибратом необходимо контролировать активность печеночных трансаминаз каждые 3 месяца в первый год лечения и периодически в течение дальнейшей терапии; при повышении аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в 2 раза и более верхней границы нормы фенофибрат отменяют. При появлении симптомов гепатита (кожный зуд, желтуха) необходимо провести лабораторные исследования и, при подтверждении диагноза гепатит, отменить фенофибрат.
При приеме фенофибрата сообщалось о развитии панкреатита. В этих случаях возможными причинами панкреатита были прямое воздействие препарата, недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, вторичные явления, которые связаны с образованием осадка или наличием камней в желчных протоках, которые сопровождаются непроходимостью общего желчного протока.
В первые 3 месяца терапии следует определять уровень креатинина и периодически в течение дальнейшего лечения; при увеличении уровня креатинина более чем на 50% выше верхней границы нормы терапию необходимо приостановить.
При приеме фенофибрата сообщалось о развитии токсического действия на мышцы с или без почечной недостаточности, включая рабдомиолиз. Частота такого нарушения возрастает при наличии в анамнезе гипоальбуминемии и почечной недостаточности. Токсическое действие на мышцы может быть заподозрено на основании жалоб больного на диффузную миалгию, слабость, миозит, мышечные судороги и спазмы или/и выраженного увеличения активности креатининфосфокиназы (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы). В этих случаях лечение фенофибратом необходимо прекратить. Риск развития рабдомиолиза может возрастать у больных с предрасположенностью к миопатии или/и рабдомиолизу, в том числе отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, возраст старше 70 лет, гипотиреоз, почечная недостаточность, злоупотребление алкоголем. Таким больным необходимо назначать фенофибрат только тогда, когда предполагаемая польза лечения выше возможный риск развития рабдомиолиза.
Терапия должна проводиться в течение продолжительного времени, вместе с гипохолестериновой диетой и под врачебным контролем. Эффективность лечения необходимо оценивать по содержанию липидов (триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов низкой плотности) в плазме крови. При отсутствии эффекта после 3 – 6 месяцев терапии необходимо рассмотреть вопрос о назначении сопутствующего или альтернативного лечения.
У больных с гиперлипидемией, которые принимают эстрогены или гормональные контрацептивы, которые содержат эстрогены, следует выяснить, имеет ли гиперлипидемия первичную или вторичную природу, так как увеличение концентрации липидов может быть вызвано эстрогенами.
При использовании фенофибрата совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или прочими фибратами возрастает риск серьезного токсического воздействия на мышцы, в особенности, если пациент до начала терапии имел заболевание мышц. Такое совместное применение возможно только при наличии у больного высокого сердечнососудистого риска и тяжелой смешанной дислипидемии, при отсутствии патологии мышц в анамнезе и в условиях тщательного контроля, который направлен на выявление признаков развития токсического действия на мышцы.
С осторожностью использовать фенофибрат при выполнении деятельности, связанной с повышенной концентрацией внимания и быстротой психических и двигательных реакций (включая управление транспортными средствами и работу с механизмами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, билиарный цирроз, печеночная недостаточность, персистирующее нарушение функции печени неясного происхождения, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30мл/мин), фотосенсибилизация или фототоксичность при лечении фибратами или кетопрофеном в анамнезе, патология желчного пузыря (в том числе в анамнезе), острый или хронический панкреатит (кроме случаев острого панкреатита, который обусловлен выраженной гипертриглицеридемией), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены), период грудного вскармливания.

Ограничения к применению

Почечная недостаточность, алкоголизм, гипотиреоз, наследственные мышечные заболевания в анамнезе, пожилой возраст, наличие факторов, которые предрасполагают к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, совместное применение пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Отсутствуют достаточные данные об использовании фенофибрата при беременности. В исследованиях на животных тератогенный эффект фенофибрата не выявлен. Эмбриотоксичность отмечалась при использовании доз, токсичных для материнского организма. Возможный риск для человека неизвестен. Использование фенофибрата при беременности возможно, если предполагаемый эффект лечения для матери выше возможного риска для плода. Фенофибрат противопоказан в период грудного вскармливания. Недостаточно информации о выделении фенофибрата и его метаболитов с грудным молоком. Нельзя исключить риск для грудных детей. На время терапии фенофибратом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия фенофибрата

Нервная система и органы чувств: головная боль, повышенная утомляемость, головокружение, усталость.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия), лейкоцитоз, повышение уровня гемоглобина.
Пищеварительная система: тошнота, абдоминальная боль, рвота, метеоризм, диарея, панкреатит, повышение уровня печеночных трансаминаз, холелитиаз, осложнения холелитиаза, холангит, холецистит, желчная колика, желтуха, гепатит.
Мочеполовая система: нарушение сексуальной функции, эректильная дисфункция, острая почечная недостаточность.
Опорно-двигательный аппарат: миозит, мышечная слабость, миалгия, диффузная миалгия, спазм мышц, поражения мышц, повышение уровня креатинфосфокиназы, рабдомиолиз.
Кожа, подкожно-жировая клетчатка, аллергические реакции: фотосенсибилизация, алопеция, зуд, кожные высыпания, крапивница, реакции гиперчувствительности, тяжелые кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз).
Прочие: интерстициальная пневмония, повышение мочевины в сыворотке крови, гиперкреатинемия, интерстициальное заболевание легких.

Взаимодействие фенофибрата с другими веществами

Фенофибрат потенцирует эффект пероральных антикоагулянтов (аценокумарол, варфарин и другие) и может повысить риск развития кровотечений. Это связано с вытеснением фенофибратом антикоагулянта из мест связывания с плазменными белками; при совместном использовании необходима осторожность. В начале терапии фенофибратом следует снизить дозу антикоагулянта примерно на 1/3 с дальнейшим постепенным подбором дозы под контролем уровня международного нормализованного отношения.
При совместном использовании фенофибрата и циклоспорина возможно понижение функции почек; необходим контроль функционального состояния почек у таких больных и отменить фенофибрат при серьезном изменении лабораторных показателей. При совместном использовании фенофибрата и потенциально нефротоксичных препаратов следует тщательно оценить риск и пользу и использовать фенофибрат в наименьшей эффективной дозе.
При использовании фенофибрата совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин, церивастатин натрия и другие) или прочими фибратами возрастает риск развития миопатии, рабдомиолиза, острой почечной недостаточности; не рекомендуется совместное использование.
При подозрении на желчнокаменную болезнь у больного, который получает эзетимиб и фенофибрат, необходимо провести исследование желчного пузыря и назначить другое липидоснижающее лечение.
Секвестранты желчных кислот (колестирамин и другие) снижают всасывание фенофибрата; фенофибрат необходимо принимать через 4 – 6 часов после или за 1 час до их приема.
В исследования in vitro показано, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не ингибируют изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 цитохрома Р450. В терапевтических концентрациях фенофибрат и фенофиброевая кислота являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2А6 и CYP2C19 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9. Пациенты, которые принимают фенофибрат совместно с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментами CYP2А6, CYP2С19 и в особенности CYP2С9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным контролем и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих лекарственных средств.
Есть сообщение о парадоксальном снижении в плазме уровня липопротеидов высокой плотности на фоне совместного применения глитазонов (росиглитазон и другие) и фенофибрата. Снижение уровня липопротеидов высокой плотности является фактором риска развития тяжелых заболеваний системы кровообращения, включая инсульт и инфаркт миокарда. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность и регулярно контролировать состояние больного при проведении такого лечения, а при выявлении низких концентраций холестерина липопротеидов высокой плотности препараты отметить.

Передозировка

Случаи передозировки фенофибратом не описаны. Лечение: при подозрении на передозировку фенофибратом необходимо симптоматическое и поддерживающее лечение; гемодиализ неэффективен; специфический антидот неизвестен.

Торговые названия препаратов с действующим веществом фенофибрат